ПОЛУЧЕНИЕ ВОДЫ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НУЖД

Вода очищенная - сравнение двух систем получения воды

Т. Юнеман, С. Дирс, П. Чермак, Ф. Рункель (Германия)

«Энгельхард Арцнаймиттель ГмбХ & Ко. КГ», Обеспечение качества, Нидердорфельден

«Райн Биотех ГмбХ», Разработка технологических процессов, Дюссельдорф

«Институт биофармацевтической технологии», Высшая школа в Гиссен-Фридберге

После того как в первой части настоящей публикации были рассмотрены основные принципы используемых для получения фармацевтической воды технологий, во второй части будут подвергнуты сравнению две различные системы водоподготовки. При этом обе системы различаются по некоторым пунктам в отношении их конструкции и концепции стерилизации. В обоих случаях речь идет о системах получения воды очищенной (Aqua purificata). За основу принималась Европейская Фармакопея.

В рамках данного сравнения рассматриваются также и свойства получаемой воды. Кроме того, проводятся обоснования затрат на квалификацию обеих установок. В статье отводится также место для инспекции этих установок и их квалификации соответствующими органами.

Вступление

Как уже упоминалось в первой части настоящей публикации, в зависимости от качества водопроводной воды, конструктивных и санитарных особенностей систем водоподготовки, свойства получаемой воды могут существенно различаться, это, в частности, касается микробиологических свойств воды. В настоящей статье сопоставляются две системы водоподготовки, их концепции построения и качество получаемой на них воды.

Описание установок

Цель применения

Фирма EA

(«Энгельхард Арцнаймиттель»):

На фирме «Энгельхард Арцнаймиттель» работает установка для получения воды очищенной (Puri­fied Water – PW) фирмы «Christ» (г. Вайхинген). Производимая установкой вода используется как для производственных целей, так и для промывки оборудования. Основной расход приходится на технологический процесс производства жидких и мягких лекарственных форм. Установка состоит из показанных на рис. 1 компонентов.

Фирма RB («Райн Биотех»):

Установка для производства воды очищенной фирмы «Letzner Pharmawasseraufbereitung» (г. Хюкесваген), работающая на фирме «Райн Биотех», обеспечивает водой производственные и вспомогательные объекты. Очищенная вода, получаемая на этой установке, используется как исходный продукт для изготовления ферментационных сред, буферных растворов и для промывки оборудования, например, в системах CIP. Дополнительно установка питает генератор чистого пара и дистилляционную установку для получения инъекционной воды. Схема установки показана на рис. 2.

Конструкция

EA: Водопроводная вода поступает на установку водоподготовки по трубопроводу с редукционным клапаном и предварительным фильтром (100 mм) для задержки крупных частиц. Второй этап – умягчение полученной воды с помощью кислого катионита. После получения определённого количества воды происходит автоматическая регенерация ионообменных смол. Получаемая умягченная вода подается через фильтр тонкой очистки (5 mм) на установку обратного осмоса и узел электродеионизации (ЭДИ), где она полностью обессоливается (Christ SEPTRON®)и направляется непосредственно в накопительную ёмкость.

Контроль уровня воды, содержащейся в ёмкости, осуществляется автоматическими датчиками уровня. В зависимости от количества накопившейся воды автоматически запускается или отключается её производство. При минимальном содержании воды в ёмкости запускается режим запрета на потребление. Температурный датчик на кольцевом трубопроводе оперативно (online) контролирует температуру воды и при её подъёме выше 30 °C, что происходит вследствие длительной работы циркуляционного насоса и при отсутствии расхода воды в течение длительного времени (например, во время выходных дней), запускает систему сброса. В этом случае сбрасываются 1000 литров воды и температура снижается за счет последующего получения холодной чистой воды.

Аэрация ёмкости при заполнении или при отборе воды осуществляется через стерильный фильтр. При максимальной производительности установка наполняет сборную ёмкость, полезный объём которой составляет 5800 литров, со скоростью 1200 л/час. Управление всей установкой осуществляется автоматически с помощью системы управления SPS и встроенной системы управления установками обратного осмоса и электродеионизации. Система управления имеет сенсорный дисплей, на котором отображаются параметры производственного процесса или регистрируются неисправности и ошибки. При отклонениях отдельных процессов от заданных параметров установка выдает сигнал или, в случае необходимости, останавливается. Все работы по техобслуживанию проводятся регулярно в соответствии с ежегодными графиками регламентных работ.

Вся система получения воды очищенной выполнена без мертвых зон; использовались стали марки 1.4404 с шероховатостью поверхности < 0,8 mм. Все швы на трубопроводах прошли контроль и имеют соответствующие сертификаты. Центробежный насос качает чистую воду с объёмным потоком около 8 м3 /час. Турбулентный поток в кольцевой системе поддерживается управляемым обратным клапаном, а также ограничением отбираемого количества воды в отдельных точках отбора.

RB: Подаваемая водопроводная вода проходит через два 20-дюймовых фильтрационных патрона с размерами пор 30 mм и 10 mм. Эти фильтры задерживают крупные частицы, оказывающие влияние на мембрану установки обратного осмоса. После этого с помощью дозирующего насоса к воде добавляется стабилизатор жесткости производства фирмы «Letzner Pharmawasseraufbereitung». Он предотвращает отложение жестких солей на мембране установки обратного осмоса со стороны большей концентрации, которые могут образовываться за счет концентрации повышающих жесткость добавок, в частности, Ca2+ und Mg2+ . Благодаря добавлению стабилизатора жесткости можно отказаться от предварительной обработки поступающей воды в ионообменниках, которые могут служить дополнительным источником контаминации.

Получаемый на установке обратного осмоса пермеат постоянно проверяется в отношении его проводимости и температуры. Задерживающая способность установки обратного осмоса составляет около 99,6%.

Если проводимость не соответствует заданному значению, то пермеат сбрасывается с помощью схемы сброса. При снижении проводимости ниже заданного значения пермеат направляется дальше с помощью открытия мембраны блокировочного клапана на дегазацию. Образующийся концентрат непрерывно отводится. Часть его потока направляется обратно на вход в установку обратного осмоса для лучшего использования, а не возвращаемая назад часть идет на сброс.

За счет дегазации мембран из частично обессоленной воды удаляются остатки CO2 для дальнейшего снижения проводимости. Далее вода поступает в блок электродеионизации. Там из воды удаляются остаточные ионы жесткости. В дилюате постоянно измеряются проводимость и температура. Как и при измерении после установки обратного осмоса, дилюат сбрасывается до тех пор, пока не наступит требуемое снижение установленной проводимости. Поскольку блок ЭДИ является последней ступенью водоподготовки перед накопителем воды, то на этом этапе вода должна отвечать требованиям к воде очищенной. Производительность установки составляет 250 л/час.

После блока ЭДИ чистая вода подается в накопительную ёмкость объёмом максимум 1500 литров. Она снабжена датчиком уровня заполнения, предохранительной мембраной с контролем целостности, а также стерильным фильтром. Дополнительно на стерильном фильтре установлен ещё и уловитель CO2 для предотвращения растворения двуокиси углерода из воздуха, что могло бы привести к повышению проводимости.

По кольцевому трубопроводу чистая вода подается на отдельные точки отбора. На входе в кольцевой трубопровод находится теплообменник (кожухотрубчатый теплообменник с двойными трубами). Теплообменник может работать по выбору либо с охлаждающей водой (для охлаждения чистой воды), либо через подключение переходника с чистым паром (для пастеризации сборной ёмкости и кольцевого трубопровода). Кроме того, на входе в кольцевой трубопровод находится ультрафиолетовая лампа с длиной волн 254 нм для минимизации роста и для умерщвления уже имеющихся микроорганизмов, а также термометр.

На выходе из кольцевого трубопровода установлены приборы для измерения проводимости и температуры, которые связаны со схемой сброса. Таким образом, предотвращается поступление обратно в накопительную ёмкость воды, не соответствующей спецификациям по проводимости. Дополнительно на выходе находится датчик давления, который включает и выключает кольцевой насос с частотным управлением для компенсации колебаний давления, вызываемых отбором чистой воды.

Установка не имеет мертвых зон. В качестве материала использовалась нержавеющая сталь марки 1.4404. Кольцевые швы сертифицированы.

Кроме того, установка для получения чистой воды и чистого пара оснащена системой визуализации. На экран выводится индикация фактических параметров, например, проводимость и температура после установки обратного осмоса, блока ЭДИ, ёмкости и кольцевого трубопровода. Дополнительно по технологической схеме можно видеть коммутационное состояние клапанов. Через систему визуализации имеется также доступ к системе управления SPS. С помощью этой системы управления можно настраивать специфические для установки параметры, например, проводимость, максимальную температуру, уровень в ёмкости и т. д. Для предотвращения несанкционированного доступа определенные опции могут осуществляться только после введения кода.

Сравнительные технические характеристики обеих систем водоподготовки показаны в таблице 1, а сравнение качества получанмой воды в таблице 2.

Стерилизация во время

производственного процесса

EA: Фильтр 100 mм промывается через каждые два дня, а фильтровальный элемент 5 mм на установках обратного осмоса и электродеионизации заменяется через каждые три месяца. Предусмотренные для аэрации ёмкости стерильные фильтры ежемесячно обрабатываются в автоклаве и ежегодно полностью заменяются новыми фильтровальными элементами. Таким образом, указанные изготовителем фильтров максимально допустимые циклы обработки в автоклаве (макс. 20 – 30 циклов) значительно снижены. Очистка установок обратного осмоса и ЭДИ осуществляется автоматически посредством программируемых процессов промывки, при этом блоки ЭДИ в значительной мере защищены от контаминации с помощью внешних производственных условий. От промывок блоков установки обратного осмоса в рамках ежегодного техобслуживания фирма отказалась, в случае надобности производится непосредственная замена на новые блоки обратного осмоса (до сих пор такого случая ещё не было). Стерилизация систем хранения и распределения осуществляется с управлением по времени с помощью непрерывного получения озона за пределами и в пределах рабочего времени.

Удаление остаточного озона осуществляется в пределах рабочего времени непрерывным ультрафиолетовым облучением. Кроме этого, происходит ещё и дополнительная стерилизация системы антимикробным воздействием ультрафиолетового излучения. Противодействие заражению установки умягчения воды микроорганизмами, где, как показывает опыт, угроза заражения очень велика, должно осуществляться за счёт коротких интервалов регенерации.

RB: Фильтры предварительной очистки установки заменяются через каждые шесть недель. В рамках еже-квартального техобслуживания производится промывка установки обратного осмоса. В случае необходимости можно дополнительно проводить дезинфекцию установки обратного осмоса и блока ЭДИ. Для подавления роста микроорганизмов в период готовности установки к работе (время остановки) на установку обратного осмоса с помощью запатентованного фирмой «Letzner Pharmawasseraufbereitung» способа подается двуокись углерода. Вводимая двуокись углерода способствует снижению показателя рН, что подавляет рост микроорганизмов. Кроме того, в период готовности установки к работе часть потока из кольцевого трубопровода направляется через блок ЭДИ. Такая мера не только постоянно улучшает проводимость в кольцевом трубопроводе, она также обеспечивает постоянный режим работы блока ЭДИ, что предотвращает контаминацию микроорганизмами. В кольцевом трубопроводе системы хранения и распределения ультрафиолетовая лампа обеспечивает снижение уровня микробного заражения. Система хранения и распределения дополнительно стерилизуется с определенными интервалами. Для этого находящаяся в ёмкости вода нагревается в течение 90 минут до температуры выше 75о С. Озонирование воды не требуется.

Квалификация

EA: Система водоподготовки на фирме «Энгельхард Арцнаймиттель» квалифицировалась ретроспективно. Подробная документация была уже подготовлена, в результате чего квалификация проекта (DQ) не понадобилась. Инвентаризация имеющейся документации и технического оборудования с вытекающим отсюда определением требуемого состояния установки проводилась в рамках квалификации монтажа (IQ). Такой подход был оценен как положительный и вполне целесообразный также и со стороны соответствующих ведомств. В рамках IQ проверялся правовой статус монтажа, дополнялись отсутствующие маркировки компонентов и документация, подвергались переработке важные инструкции стандартной эксплуатации, включая указания по техобслуживанию. Кроме того, была составлена новая технологическая схема всей установки. К началу квалификации функционирования (OQ) проводилась оценка рисков по методу HACCP. Предпочтение методу НАССР по сравнению с другими методами оценки рисков отдавалось на том основании, что установка водоподготовки работает в непрерывном автоматическом режиме и контролируется большей частью по схеме oline (постоянное соединение с компьютерной сетью). На передний план выдвигалась оценка рисков с точки зрения их наличия и отсутствия в отличие от количественной оценки идентифицированных рисков, как это обычно предусматривает метод FMEA. После незначительного согласования с системой оценки система НАССР представляла собой оптимальное решение. Наконец, в рамках OQ должны были проводиться некоторые дополнительные проверки, которые были необходимы как следствие этого анализа рисков и все вместе касались микробиологических моментов. Существующие протоколы производственных параметров и подробные лабораторные анализы качества воды с момента пуска установки в 2002 году заменили обширную квалификацию технологического процесса (PQ), а также стадию валидации. Требуемые Фармакопеей предельные значения для чистой воды были в значительной степени улучшены. Кроме того, получаемая вода была по своим показателям значительно лучше требуемых спецификаций для Highly Purified Water (HPW).

RB: Необходимые документы для DQ, IQ и OQ были составлены фирмой «Letzner Pharmawasseraufbereitung» и подготовлены на стадии проектирования и монтажа установки вместе с сотрудниками фирмы «Rhein Biotech». PQ осуществлялся ретроспективно.

К началу PQ проводился осмотр документации по DQ, IQ и OQ, чтобы обеспечить соответствие документации фактическому состоянию. Анализ рисков проводился по концепции НАССР, так как она дает возможность включать имеющиеся на установке возможности управления (например, схемы сброса). Полученные при анализе рисков результаты были включены в план квалификации. Дополнительно перед началом PQ были составлены требуемые SOP. При квалификации установки учитывались предельные значения как Европейской Фармакопеи (EP), так и Фармакопеи США (USP). При отклонении предельных значений друг от друга выбирался более жесткий критерий (табл. 3).

Собственно сам PQ был поделен на три этапа. На первом и втором этапах, которые длились в течение трех недель, ежедневно отбирались пробы на всех точках отбора. После окончания первых двух этапов результаты и оценки были представлены в промежуточном отчете. На основании этих результатов было выдано предварительное разрешение на эксплуатацию установки. На третьем этапе, длившемся в течение одного года, по крайней мере еженедельно отбирались пробы на все точках отбора. Взятые пробы исследовались на общее количество микроорганизмов, ТОС, содержание эндотоксинов, нитратов и тяжелых металлов. Предписываемые Европейской Фармакопеей и Фармакопеей США предельные значения оказались в значительной мере более низкими.

Инспекция

EA: В рамках инспекции GMP со стороны компетентных организаций была принята вышеописанная концепция квалификации.

RB: Квалификация установки в рамках инспекции GMP была принята без замечаний.

Выводы

Рассмотренное сравнение ясно показало, в какой мере могут привести к требуемому результату различные концепции получения воды очищенной (Purified Water). Обе рассмотренные системы водоподготовки производят без исключения и с максимальной надежностью чистую воду, отвечающую требованиям Европейской Фармакопеи. Несмотря на это, в отношении микробиологических свойств получаемой воды следует отметить четкие различия. Работающая на фирме «Энгельхард Арцнаймиттель» установка, т.е. комбинация из установок обратного осмоса и электродеионизации с химико-физической дезинфекцией кольцевой системы за счет озона и ультрафиолетового облучения, несомненно, показывает общее количество микроорганизмов, которое точно соответствует предельным значениям Highly Purified Water. Находящаяся в эксплуатации на фирме «Райн Биотех» установка таких количеств микроорганизмов, правда, не достигает, но всё же представляет собой за счёт получаемого качества воды в отношении целей её использования (питание установки получения чистейшей воды и пара) целесообразное решение. Объяснение высоких показателей в отношении низкого содержания микроорганизмов сводится, по-видимому, к периодической термической стерилизации и, следовательно, к не постоянному воздействию высокой температуры на кольцевую и накопительную системы. Различия, которые основываются на технических деталях обеих установок, нуждаются в дополнительном более специфическом анализе.

Вопрос целесообразной, а также экономичной водоподготовки должен рассматриваться, исходя из индивидуальных точек зрения. При этом нужно учитывать такие аспекты, как требуемый расход чистой воды, качество водопроводной воды, требуемое качество чистой воды, затраты на содержание и техобслуживание установки, а также производственные затраты. Здесь решающее значение имеет тот факт, в какой степени имеется желание пойти на более высокие технические и связанные с ними экономические, а также производственные затраты с целью повышения микробиологического качества воды за рамками установленных предельных значений.