Некоторые аспекты квалификации технологического оборудования фармацевтических производств

Н.П.Тартанкина – руководитель Аналитического Центра валидации и измерений ООО «Блок Вест Холдинг», к.т.н.

В.В.Матвеев – специалист по валидации технологического оборудования АЦВИ, инженер-метролог

С 1 июля 2000 года введен в действие Отраслевой стандарт ОСТ 42–510–98 «Правила организации и контроля качества лекарственных средств (GMP)», одним из разделов которых является валидация фармацевтического производства. В настоящее время необходимость проведения валидации понимается всеми производителями фармацевтической продукции, т.к. именно валидация позволяет получить документированные данные, дающие высокую степень уверенности в том, что процесс, метод или система будет стабильно приводить к результатам, отвечающим установленным критериям или выполнять заявленные функции.

Первым этапом валидации производства является квалификация технологического оборудования, находящихся на критическом пути процесса производства лекарственных средств, т.е. имеющих с производимым лекарственным средством непосредственный контакт и напрямую влияющих на его качество.

Квалификация проводится последовательно по стадиям:

- квалификация проекта (Design qualification – DQ) – оценка и документированное подтверждение соответствия проектной документации требованиям правил GMP;

- квалификация установки/монтажа (Installation qualification – IQ) – оценка и документированное подтверждение соответствия качества монтажа (установки) оборудования требованиям нормативной и технической документации;

- квалификация функционирования (Operational qualification – OQ) – оценка и документированное подтверждение соответствия работоспособности оборудования требованиям нормативной и технической документации;

- квалификация эксплуатации (Performance qualification – PQ) – оценка и документированное подтверждение соответствия надежности и эффективности эксплуатационных параметров оборудования требованиям нормативной и технической документации.

Конечным результатом квалификации оборудования должно быть подтверждение того, что:

- оборудование будет функционировать стабильно на всех режимах, определенных технологическим процессом, включая и предельные режимы работы;

- оборудование не внесет от своих деталей и узлов, с которыми соприкасается выпускаемое лекарственное средство, дополнительных включений, а также они не поступят от газов и смазывающих материалов, используемых при работе оборудования, и из внешней окружающей среды;

- персонал, работающий на данном оборудовании, выполняя операции согласно разработанным на предприятии инструкциям (стандартным операционным процедурам – СОП), обеспечит качество выпускаемой продукции.

В случае невыполнения критериев оценки по квалификации или отдельной стадии квалификации, полученные результаты позволят определить необходимые мероприятия, проведение которых приведет к совершенствованию условий или процессов производства.

Порядок проведения квалификации достаточно подробно неоднократно рассматривался в различных публикациях, на семинарах и конференциях, поэтому в статье будут приведены только отдельные рекомендации, основанные на практике работы Центра валидации, на что желательно обращать внимание при планировании и проведении работ по квалификации.

Целесообразно при рассмотрении выбранного для выполнения операций технологического процесса оборудования:

- определить организации, выполняющие квалификацию оборудование, или обосновать создание собственного подразделения с обеспечением его необходимыми средствами измерений;

- предусмотреть участие специалистов по валидации в приемочных испытаниях у производителя (Factoru Acceptance Testing – FAT), что позволит проводить контроль выполнения как основных технических характеристик, так и дополнительных требований на соответствие GMP и сократить затраты на устранение выявленных недостатков;

- обеспечить возможность участия специалистов по валидации в испытаниях на месте эксплуатации (Site Acceptance Testing – SAT) в ходе монтажных и пуско-наладочных работ.

- определить организации, выполняющие техническое обслуживание оборудования в ходе его эксплуатации (особенно это касается производств готовых лекарственных средств, удаленных от центра);

- выяснить нахождение и возможности организаций, имеющих право поверки (калибровки) средств измерений, в части касающейся средств измерений, встроенных в заказываемое оборудование (особенно для средств измерений иностранного производства).

Рассмотрение этих вопросов в предварительном порядке позволит оптимизировать расходы на этапе валидации оборудования и в ходе его дальнейшей эксплуатации.

С целью правильного выполнения тестов квалификации оборудования, в том числе измерения его эксплуатационных параметров, при заказе оборудования (составлении заказной спецификации) обязательно выставлять, кроме требований по основным техническим характеристикам, дополнительные требования, такие как:

- наличие валидационных портов – специальных устройств для введения датчиков средств измерений в полости емкостей (шкафов, трубопроводов, стерилизаторов и т.д.);

- возможность подсоединения датчиков средств измерений;

- наличие мест отбора проб (воды, сжатого воздуха) с целью измерения их физико-химических параметров;

- предоставление документов, подтверждающих соответствие материалов контактирующих с продуктом, предъявляемым к ним требованиям;

- предоставление документов, подтверждающих возможность применения в конкретном технологическом процессе материалов механических уплотнителей, смазок и т.п.;

- возможность проведения контроля перепада давления;

- возможность проведения контроля фильтров и т.д.

Особое внимание необходимо уделять разработке протоколов проведения квалификации. В протоколы закладывается вся программа проводимых проверок (тестов) и порядок оформления получаемых при этом результатов. Проводимые проверки (тесты) должны предусматривать возможность их повторного выполнения. Это необходимо для сравнения полученных результатов в ходе проведения повторной (периодической, через установленные промежутки времени) квалификации с результатами, полученными в ходе перспективной валидации.

Если производитель данного технологического оборудования предоставляет валидационный пакет документов (как правило на IQ и OQ), то необходимо специалистам во-первых с ними внимательно ознакомиться, а во-вторых фактически провести квалификации, а не заполнять графы таблиц соответствующих протоколов, сидя за столом.

На основе материалов протоколов каждой из стадий квалификации составляется отчет, в котором анализируются полученные результаты с объяснениями любых отклонений. Полнота проведенных проверок позволит правильно сделать объективные выводы о состоянии и стабильности функционирования оборудования и дать, при необходимости, рекомендации по внесению изменений (проведению мероприятий) с целью исправления имеющихся недостатков, а также необходимости и времени проведения повторной квалификации.

Проведение квалификации установки/монтажа, как правило, особых затруднений не вызывает, если на оборудование предоставляется полный комплект проектной и технической документации, включая необходимые сертификаты, акты выполнения пусконаладочных работ, а также свидетельства о поверке (калибровке) встроенных средств измерений, проекты инструкций (СОП) по эксплуатации, обслуживанию, очистке (стерилизации) оборудования.

Квалификации функционирования и эксплуатации в ряде случаев целесообразно проводить одновременно, особенно когда проверки функциональных характеристик и эксплуатационных параметров оборудования выполняются с использованием выпускаемого продукта. В этом случае разрабатывается и оформляется объединенный протокол OQ/PQ.

В ходе данных квалификаций допустимо проверять выполнение установленных производителем параметров и стабильность их воспроизведения не во всем диапазоне значений, а только в пределах необходимых для выполнения требований технологического процесса производства лекарственных средств. Однако следует помнить, что при необходимости перехода технологического процесса на значения параметров, не вошедших в проверенный диапазон, квалификация оборудования выполняется вновь.

Отдельно следует сказать о квалификации оборудования на работающих производствах, в том числе устаревших моделей, прошедших капитальный ремонт или модернизацию. На этих образцах чаще встречаются недостатки, выявляемые в ходе проведения квалификации, которые требуют корректировки в соответствии с требованиями GMP. Для выполнения измерений эксплуатационных параметров обычно требуется изготовление специальных приспособлений (переходников, вставок, уплотнений и др.), позволяющих присоединять средства измерения. Безусловно, выявление и устранение на оборудовании несоответствий требованиям GMP приводит к определенным трудностям и дополнительным финансовым издержкам, но оборудование «секенд хенд», с чем мы сталкивались, как правило после всех доработок проходит аттестацию.

В ходе проведения квалификации применяется достаточно большое число сложных средств измерений. Обязательным требованием, предъявляемым к ним на период проведения квалификации, является наличие действующих документов о поверке (свидетельство) или калибровке (сертификат). Эти сведения вносятся в протокол квалификации с приложением соответствующих копий.

Особо надо сказать о документации на приобретенное технологическое оборудование. Еще на стадии заказной спецификации необходимо продумать перечень необходимой технической документации, которая поступит вместе с оборудованием, и на каком языке. Обычно документы на оборудование иностранного производства приходят на английском языке, а потом начинается поиск фирм, которые могли бы квалифицированно это перевести. А если документ объемен, имеет значительное количество схем и таблиц?

Вопросы квалификации технологического оборудования должны рассматриваться на самых ранних стадиях проектирования, что обеспечит выполнение требований GMP. Мы рекомендуем к квалификации привлекать организации, имеющие опыт работы в этой области, квалифицированных специалистов и соответствующий парк средств измерений.

Аналитический центр валидации и измерений ООО «Блок Вест Холдинг»

г. Москва, ул. Клары Цеткин, 4/6

т/ф 150–00–00, 978–89–63