Технология анализа процессов PAT в фармацевтическом производстве

Технология анализа процессов PAT в фармацевтическом производстве

 Карл-Фредрик Мандениус, Микаэл Дерелов, Йонас Деттерфельт, Матс Бьёркман, отдел биотехнологии/IFM и отдел производственных систем/I KP, Университет в Линчёпинге, Швеция

Технология анализа процессов - Process Analytical Technology (PAT) и наука проектирования взаимосвязаны; хотя ведущей идеей PAT является обеспечение качества на этапе проектирования в фармацевтическом производственном процессе. Как это не удивительно, немного было предпринято попыток применить фундаментальную теорию проектирования,   сообразуясь при этом с рутинной практикой других инженерных дисциплин.

Технология анализа процессов (PAT) и наука проектирования механических изделий взаимосвязаны; в данной статье описывается, как   уже устоявшееся направление   моделирования проектных решений   - модельный метод проектирования Hubka-Eder, работает применительно к идеям PAT и обеспечению качества на этапе проектирования (КЭП). Моделирование связывает   PAT с концепциями контроля качества согласно определению, приводимому для PAT в руководстве ICH [международной конференции по гармонизации] по вопросам качества. Примеры взяты из раздела III биофармацевтические прикладные технологии, но это также применимо и к другим активным фармацевтическим ингредиентам (АФИ). Обсуждаются преимущества использования   концептуального моделирования проектных решений в PAT и связанной с ней тематике, и предлагается его использование в качестве дополнительного инструмента анализа функциональных возможностей   в PAT для обеспечения   качества проектирования фармацевтических процессов.

Концепция PAT сегодня   формулируется следующим   образом: система для проектирования, анализа и управления фармацевтическим производством путем измерения в реальном времени (т.е. во время производства) ключевых показателей качества и технических характеристик, входящих и промежуточных материалов и самих технологических операций с целью обеспечения качества конечного продукта. Зачастую это понимается так, что технология анализа в PAT должна трактоваться широко и включать химические, физические, микробиологические, математические методы анализа, а также анализ рисков, применяемые в комплексе. Таким образом, PAT требует глубокого междисциплинарного осмысления. Этим путем можно получить доступ ко многим современным и новым инструментам, которые позволят   обеспечить   научно обоснованное, проводимое с контролем факторов риска проектирование, производство и контроль качества. Эти инструменты, используемые как единая система, могут явиться эффективным и экономичным средством получения информации для облегчения процесса понимания, разработки стратегий снижения риска, достижения постоянного усовершенствования, и совместного использования знаний и другой информации.

Инструменты, необходимые для достижения цели по формулировке СПД [сбор производственных данных]:

• Сбор и анализ данных по многим параметрам

• Современные анализаторы процессов или аналитическая химия процессов

•Контроль и управление производственным процессом и результатом

•Непрерывное совершенствование и управление использованием знаний.

Соответствующие сочетания некоторых из этих или всех инструментов могут применяться к одиночным операциям или ко всему производственному процессу и обеспечению его качества. Часто случается, что примыкающие друг к другу понятия, используемые в системах контроля качества фармацевтической продукции, таких как методические указания Международной конференции по гармонизации (ICH) фигурируют в них параллельно. Сюда относятся такие понятия, как анализ рисков, режимы обеспечения качества, принципы тестирования и надлежащая производственная практика. Эти идеи, руководства и правила следует объединить с уже существующими и зачастую очень хорошо разработанными, принципами организации производства, вытекающими из основ фармацевтической технологии, организации химического производства, аналитической химии и биотехнологии. Этот широкий спектр научных и технических   знаний и навыков легко приобретает лавинообразный и противоречивый характер; в частности, очень нелегкой задачей оказывается эффективное рассмотрение и использование их для целей проектирования, имеющих сугубо экономические и связанные с качеством цели и потребности.

В этой статье высказывается мнение, что более фундаментальные концептуальные   системы рассуждения могут быть использованы в современных устремлениях PAT и КЭП с единственной целью - избежать неэффективных решений и ненужных действий при попытке достичь качества экономичным способом.

Теория проектирования

Многие концептуальные модели были представлены в теории проектирования. Из их числа большое внимание привлек к себе подход с использованием модели Hubka-Eder благодаря его универсальности и применимости к любой технической системе для изготовления и производства продукции. Несмотря на эту универсальность, почти все примеры использования данной   модели встречаются в сфере технологии машиностроения и электротехники, либо сочетаний того и другого, так называемой мехатроники.

Модель Hubka-Eder для процесса промышленного производства продукта (рис. 1) строится вокруг процесса трансформации (TrP) и его прикладных технологий (Tg), направленных на трансформацию входа, представляющего собой сумму операндов (  Odl), т.е. сырья и свойств (  Prl) и вторичных компонентов (  SecIn), в выход (  Od2,  Pr2, и  SecOut). Затем модель анализирует все эффекты, которые влияют на процессы трансформации и являются их частью. Сюда включаются участвующие в процессах технические системы (  TS), все информационные системы (  IS) и все системы управления и постановки задач (™M&GS). Таким образом, обрабатывающие машины, такие как смесительные чаны, экструдеры и теплообменники являются примерами технических систем, которые изменяют химические или биологические реагенты и промежуточные продукты, вызывая реакцию или разделяя их, не изменяясь при этом сами. Системы сбора данных, такие как обрабатывающее информацию программное обеспечение и процедуры отчетности по партиям продукта, взаимодействуют с техническими системами  TS, в то время как правила GMP и стандартные операционные процедуры SOP для процессов трансформации (TrP) служат для того, чтобы достичь производственных целей, установленных  M&GS, а также для того, чтобы соблюсти критерии качества и   уровень производительности.

Цель расчетной модели состоит в систематическом изучении эффектов, возникающих на всех этапах. Рис. 1 иллюстрирует высший уровень системного подхода; более подробная схема на втором или третьем уровне могла бы гораздо более тщательно и информативно прояснить множество взаимодействующих между собой эффектов. Такой анализ должен был бы затем привести к выявлению альтернативных проектных решений. Системный подход нацелен на предотвращение фиксации на ранних неотраженных решениях.

Модель Hubka-Eder недавно была адаптирована для биотехнологических продуктов и систем путем добавки отдельного элемента для биологических систем  BS, к принципиальным основам конструкции с целью совершенствования функционального анализа перекрестных взаимодействий, участвующих подсистем различного происхождения. это ведет к лучшему анализу сложных биотехнологических машин, таких как биореакторы и системы разделения белков, в которых эксплуатируется трансформационная способность биологических систем.

Адаптация   разработки концепции к фармацевтическим производственным процессам  

Можно ли адаптировать   концептуальное проектное моделирование для применения к фармацевтическим производственным процессам? При разработке технологии фармацевтического производства мы привыкли к моделированию технических систем в форме типовых процессов.

Карта технологических процессов для обобщенного биофармацевтического производственного процесса показана на рисунке 2А с восходящим потоком, биореакцией, нисходящим потоком и изготовлением лекарственной формы в качестве типовых процессов. Например; контур процесса близок к производству гормона роста или инсулина рекомбинантными организмами. Производственные процессы для других активных фармацевтических ингредиентов следуют основной структуре рисунка, хотя типовые процессы варьируют и адаптированы к химии реакций и к требованиям, обусловленным тем, какое именно вещество производится. Карта технологических процессов примыкает к традиционным методам анализа химических процессов, включая фармацевтические и связанные с биотехнологиями процессы, в которых входное сырье, продукты на выходе и побочные продукты можно идентифицировать в связи с последовательностью операций восходящего и нисходящего потока. Эта базовая карта технологического процесса занимает очевидное положение в концептуальной проект-модели, обрисованной выше, как процесс трансформации входящих операндов в исходящие операнды и для некоторых вторичных входящих и исходящих продуктов, т.е. побочных продуктов и других добавок и реагентов, потребляемых в ходе процесса. А что там пока не представлено, так это машины технических систем, наши типовые операции, так как они не трансформируются, а остаются инструментами создания эффектов в ходе процесса; также остаются невидимыми изменения свойств, и целью PAT является именно установление этого. С точки зрения этой модальности, присоединение элемента биологических систем подчеркивает сложность, обусловленную   биологическими конверсиями, которые имеют место в фармацевтическом производстве, связанном с биотехнологиями. Обоснование для анализа участвующих в процессе биологических систем – пример: рекомбинантные клетки хозяина вырабатывают фармацевтический белок, который трансформируется в клеточном аппарате в основные продукты, представляющие собой приемлемые формы белка для   выпуска конечного продукта (т.е. операнды выхода и побочные продукты, такие как клиппированные формы и окисленные формы (т.е. остаточный вторичный выход). Таким образом, биологические системы клетки рассматриваются как подсистемы, как своего рода биологическая техническая машина ( BS типовой процесс), которые осуществляют определенные биологические трансформации; это хорошо известная концепция в геномике, протеомике и транскриптомике. Сюда также могут быть включены другие биологические системы, такие, как формирование банка клеток и ферменты пре- и постобработки .

Более того, может также оказаться уместным рассмотреть людей- операторов систем. Технические системы подразделяются на таковые, осуществляющие этапы процесса трансформации (на карте технологического процесса на рисунке 2А это стерилизационные узлы, биореакторы, гомогенизатор и узлы хроматографического разделения), на с истемы, необходимые для анализа свойств операндов (молекулы промежуточного и конечного продуктов), и на системы для анализа характеристик, относящихся к процессу. Это соответствует определениям, данным в руководстве ICH по тестированию: Q6A для химических веществ и Q6B для биологии. Для анализа биологических продуктов процедуры хорошо известных на сегодняшний день Мандениус и Гарник включают как ручные, так и автоматизированные методы.

На рисунке 2B эти методы собирательно обозначены как  TS PAT  поскольку их следует рассматривать как опорные технологии в свете PAT, как сказано в руководстве по FDA. В то же время, другие важные разделы PAT обозначены   как информационные системы ( IS PAT), имея в виду, что хемометрия, мультипараметрические методы, автоматическое регулирование и методы управления статистическими процессами, в математическом смысле, представляют собой системы интеллектуального знания, которые должны быть задействованы в программном обеспечении. Информационные инструменты и системы являются ключевыми методами PAT.

Системы управления и постановки задач (™M&GS) необходимы в любом промышленном производственном процессе. Здесь системы управления специально охватывают операции процесса, контролируемые протоколами   выпуска партий, SOPs и правилами GMP. Системы постановки задач связаны с идентификацией пространства проекта границами, заданными в системах контроля качества и управления рисками.

Активное окружение

В модели концептуального проектирования принимаются специальные меры предосторожности для исследования влияния со стороны активного окружения; этот эффект хорошо известен из повседневного опыта. Неуправляемые факторы окружающей среды включают также неизвестные биологические вариации, которые не представляется возможным   просчитать, по крайней мере, на сегодняшний день, методами математического моделирования, поскольку их причины остаются непонятыми. Они, с другой стороны, представляются одной из главных мотиваций к применению PAT.

Как показано на   рисунке 2B, заключительный чертеж проекта должен описать пути взаимодействия. Главным образом, речь идет о выявлении эффектов и их направленности, некоторые из них весьма очевидны, а другие требуют более глубокого анализа, особенно, если мы продолжаем работать над схемой в плане дальнейшего подразделения узлов, инструментов, орудий, правил и задач на соответствующие подгруппы. Это выльется в формирование расширенной сети иногда неожиданных интерактивных эффектов, которые необходимо оценить, сопоставить с альтернативными проектными решениями и ранжировать по качественным и оперативным эффектам.

Анализ эффектов

Если рассматривать ситуацию   с точки зрения систем управления и постановки задач, они должны оказывать влияние на управление техническими системами,  TS типовыми процессами равно как и  TS PAT, так, чтобы системы трансформировали сырье в продукты, обладающие качественными характеристиками, укладывающимися в определенный диапазон. Системы  M&GS оказывают свое влияние на основе процесса управления рисками, который включает идентификацию,   анализ, оценку, снижение и принятие рисков в производственном процессе, как сформулировано в руководстве ICH в разделе Q9", откуда вытекают инструкции для систем, которые должны оказывать влияние на порцес трансформации и исправлять его.

В то же время, процесс управления рисками должен основываться на информации, и здесь также может сыграть роль PAT, в форме аналитических методов и инструментов, а также систем анализа данных, таких как хемометрические методы, управление статистическими процессами и мультипараметрический анализ. Таким образом,  IS pat  и  TS pat  также оказывают влияние на управление рисками.

Взаимоотношения между PAT, информационными системами IS и системами управления и постановки задач M&GS также очевидны при определении пространства проекта, т.е. многомерного сочетания и взаимодействия параметров входа (например, характеристик материала) и параметров   процесса, в отношении которых показано, что они обеспечивают качество. В этом случае, следует использовать методы хемометрии, такие как   факторное проектирование и проектирование эксперимента – методологии, содержащиеся в  IS pat. Процесс управления рисками, основанный на взаимодействии с информационными системами и на методах, которые взаимодействуют с процессом трансформации посредством технических систем, должны задавать приемлемое пространство управления и   добиваться того, чтобы алгоритмы управления и технические системы типовых процессов   осуществляли замкнутую петлю между параметрами процесса и качественными характеристиками.

В фармацевтических процессах, связанных с биотехнологиями, взаимодействия с биологическими системами являются комплексными и, несомненно, требуют более глубокого анализа. В частности, качественные характеристики обусловленные и регулируемые биологической(ими) системой(ами) должны представлять собой замкнутые контуры в петле, в пространстве проекта должно быть определено, каким образом будут трансформироваться характеристики, относящиеся к процессу и к продукту.

Функциональный и анатомический анализ PAT

Важнейшей целью концептуального проектного моделирования является осуществление сравнительного анализа   функциональных структур и анатомических структур.

Для традиционной технологической карты типовых процессов параллельно–последовательная сеть, отражающая достижения узлов в отношении сырья и других компонентов входа будет близка к функциональной структурной диаграмме концептуального проекта решения (Рисунок ЗА) с физическими аппаратами типовых процессов и достаточной степенью детализации, чтобы представить анатомическую структурную диаграмму (рис. 3Б). Анатомическая структурная диаграмма главным образом сфокусирована на   оптимизации дизайна индивидуальных узлов на уровне рабочих параметров, таких как скорость рабочего колеса или объемная скорость. Последняя – это обычная форма, в то время как первая особенно полезна при анализе проектных альтернатив и, возможно, при проектировании PAT систем. Наличие этого функционально-анатомического параллелизма   как описания технических систем типовых процессов ( TS, типовой процесс) в связи с процессом трансформации, обеспечивает легкую реализацию подобного параллелизма при описании функциональных свойств PAT. Анатомия инструментов PAT должна быть особенно тщательно  проанализирована. Рисунок 3С изображает набор функций для PAT, а рис. 3D анатомическую структуру избранных функций.

Типы вопросов, которые могут вытекать из этого анализа, могут быть близки к следующим:

•     Как повлияют на пространство проекта другие организмы, способные выполнять те же биологические функции (клеточные конверсии)?

•     Как новый алгоритм повлияет на функцию существующих сенсорных устройств, работающих в реальном времени, и как эта информация повлияет на функционирование технических систем для различных типовых процессов переработки сырья?

•     Ка ким образом новый типовой процесс с расширенными функциональными возможностями разделения клеток будет выдвигать новые требования к существующей системе контроля и управления и как на это ответит система контроля риска?

Опять-таки, цель модельного эксперимента состоит в   создании новых конструкторских решений, которые обеспечат более адекватные функциональные возможности и облегчат сравнение альтернативных вариантов проектов; в таком случае метод последовательных шагов с анализом эффекта от каждого шага оправдывает себя.

Заключение

Современные нормативные вопросы, производственные принципы, практика, сложившаяся вокруг технологии анализа процесса и обеспечения качества на этапе проектирования уводят науку проектирования в сторону новых направлений и концепций. Различия в научной и инженерной подготовке (у разных авторов), а также в способах описания систем иногда способны замаскировать важные эффекты и взаимные связи новых идей и изменений.

Чтобы противостоять этой тенденции, в данной статье предлагается воспользоваться опытом из другой научной сферы – науки концептуального проектирования в применении к механическому промышленному производству. У концептуального проектирования имеется собственный фундаментальный подход к отдельным функциям; способы и технические требования к продукту в производственных процессах с целью облегчения анализа эффектов и последствий на ранней стадии; в фармацевтическом производстве все обстоит также без существенных отличий.

В одной из самых известных моделей, теории Hubka-Eder, перспектива отличается от традиционной точки зрения, примененной к фармацевтическому   химическому производству, основанному на типовых процессах для фармацевтического производства и при этом дает возможность найти широкое применение в качестве дополнительного инструмента для   работы в сфере дизайна качества.

В данной статье кратко обрисованы эти возможности; описываемую методологию не следует рассматривать в качестве замещающей, скорее, как инструмент, главной задачей которого является дополнять и тем самым вносить свой вклад в понимание, а также в эффективность и надежность.

Печатается по материалам журнала «European Pharmaceutical Review», выпуск 3, 2007