Промышленный контроль формы и размера частиц лекарственных субстанций

Промышленный контроль формы и размера частиц лекарственных субстанций

n С.В. Емшанова, руководитель ЦНИР, ОАО   “Химико-фармацевтический комбинат   “Акрихин”, Московская область

В фармацевтической промышленности широко используются порошкообразные субстанции и вспомогательные вещества. В процессе получения таблетированных лекарственных форм порошки проходят разные технологические стадии обработки – просеивания, размола, смешивания, грануляции, увлажнения и прессования. На качество гранулята и таблетной массы, а, значит, и на качество таблеток, оказывают влияние множество факторов, в том числе   дисперсность лекарственных субстанций и форма их частиц [2]. Так от размера частиц субстанции зависят выбор технологии получения таблеток, способ и оборудование при необходимости проведения грануляции, прочность и плотность полученных гранул и, соответственно, механические свойства самих таблеток, их распадаемость и растворение [1].

В ОАО «АКРИХИН» на примере большого ряда препаратов получен практический материал, подтверждающий влияние формы и размеров кристаллов субстанций на параметры технологического процесса получения таблетных масс и режимов их прессования. Например, для производства таблеток-ядер аминалона необходима только мелкокристаллическая субстанция, а кристаллы аминалона   размером 500-1000 мкм дают непрочные, рыхлые таблетки. Таблетированную лекарственную форму карбамазепина надлежащего качества методом грануляции в псевдоожиженном слое можно получить из микронизированной субстанции (до 20 мкм), а методом традиционной влажной грануляции – только из порошка, имеющего размер частиц от 50 до 300 мкм. Таблетки пиразинамида получают из субстанции, имеющей размер основной массы частиц от 100 до 300 мкм, если же используется мелкокристаллическая субстанция ( до 50 мкм), то лекарственная форма из нее не соответствуют требованиям ФСП по тесту «Растворение», так как она имеет высокую прочность. Для получения таблеток ацикловира с высоким показателем   «Растворение» нами нормируется размер частиц субстанции - не более 50 мкм. Установлено также, что и таблетки глибенкламида имеют хорошие показатели по растворению только при использовании микронизированного порошка.  

Как известно, действующая нормативная документация (ГФ ХI, ВФС, ФС, ФСП, НД фирмы) на субстанции в основном не оговаривает требования к их технологическим параметрам, в частности, к размеру частиц. Это приводит к тому, что лекарственные субстанции, прошедшие контроль качества по тестам, заложенным в НД, оказываются порой непригодными для получения качественной лекарственной формы по регламентной технологии и с утвержденными в ФСП вспомогательными ингредиентами.

В связи с этим, для получения таблетированных лекарственных форм стабильного качества необходим промышленный контроль за технологическими характеристиками   поступающего сырья, выбор которых определяется спецификой производства, информативностью и простотой их определения [3].

Особенно заметно влияние формы и размера частиц субстанций на технологические характеристики таблетной массы, предназначенной для прямого прессования [5]. Таблетные смеси для прямого прессования, как известно, должны обладать рядом оптимальных технологических свойств, таких, как хорошая сыпучест ь (не менее 5-6 г/с), высокая прессуемость ( не менее 70-100 Н), оптимальное значение объёмной плотности ( не менее 0,4-0,5 г/мл, невысокий угол естественного откоса ( менее 40 о ). А поскол ьку прямое прессование все шире внедряется в фармацевтическое производство в связи с его явными экономическими преимуществами и появлением современных высокоскоростных таблетных прессов с высокими усилиями прессования, особенно актуальными являются исследования, направленные на изучение и нормирование технологических и реологических параметров таблетных смесей, а также их составляющих, то есть действующих веществ и вспомогательных компонентов. Эти исследования особенно востребо- ваны в настоящее время, когда резко возросло число фирм-поставщиков лекарственных субстанций, которые порой значительно отличаются от серии к серии по своим физико-химическим и технологическим показателям.

 Целью данной работы явилось изучение размеров и формы частиц ряда лекарственных субстанций с целью их нормирования для стабилизации технологических режимов производства таблетированных лекарственных форм и их качественных характеристик.                

Объекты и методы исследования

В качестве объектов исследования использовали ряд лекарственных субстанций, используемых в производстве   таблетированных лекарственных форм ОАО «АКРИХИН».

Изучение формы и размера частиц субстанций проводили с помощью микроскопа фирмы   Zeiss   (Германия) при подходящем увеличении в зависимости от степени дисперсности с использованием программы «Гранулометрия» фирмы   Видео Тест (г. Санкт-Петербург), позволяющая проводить измерения линейных размеров кристаллов в пределах от 5 до 1000 мкм в количестве, необходимом для получения сходимых результатов (рис. 1).

Прессуемость субстанций характеризовали прочностью на излом полученных из них таблеток массой 0,3 г и диаметром10 мм (рис. 2).

Фракционный состав порошков определяли путем рассева через стандартный набор сит «Анализетте 3» фирмы Fritsch   (Германия) (рис. 3).

Сыпучесть порошков определяли на приборе GDT «Erweka» (рис. 4) или ВП 12А (Украина), объёмную плотность до и после уплотнения измеряли на приборе типа SVM-10 фирмы ERWEKA (Германия) (рис. 5).

Экспериментальная часть

На основе исследования образцов субстанций показано, что все многообразие форм их кристаллов в плоскостной проекции может быть сведено к нескольким геометрическим фигурам, таким, как сферы, плоские пластины (практически не имеющие толщины), пластины объемные, палочки, иголки и призмы; при этом необходимо отметить, что некоторые порошки могут содержать кристаллы разных форм и их фрагменты. Например, субстанция ацикловира, наряду с частицами пластинчатой формы, имеет фракции в виде палочек и призм, а порошок лоратадина содержит частицы в форме палочек, пластинок и многогранников округлой формы.

Все изучаемые порошки по форме частиц основной фракции разделили на 6 групп (таблица 1).

Принято считать, что наибольшее влияние на технологические свойства порошков оказывают доминирующие фракции, поэтому строгая характеристика линейных размеров и формы необходима именно для этих фракций.

Однако, как показывает практика, для производства более показательна   характеристика всех значимых   фракций порошка для того, чтобы сделать заключение о возможности его использования в технологии того или иного препарата. Нами определен фракционный состав используемых в производстве субстанций методом микроскопии (частицы размером менее 100 мкм) и ситовым анализом (частицы размером более 100 мкм). Полученные данные по форме частиц порошков и их фракционному составу внесены во внутренние спецификации качества субстанций комбината для контроля каждой серии поступающего сырья по этим характеристикам. Это позволило стабилизировать не только технологические параметры производства таблеток (количество и концентрация увлажнителя, время гомогенизации порошков, степень их увлажнения и т.д.), но и качество самих таблеток (прочность, распадаемость, растворение, внешний вид, однородность дозирования). Результаты анализа фракционного состава порошков представлены в таблицах 2-7. Кроме дисперсности и формы частиц порошков исследовали физико-химические и технологические характеристики, такие, как объёмная плотность, насыпная масса, сыпучесть, прессуемость, угол естественного откоса. Известно, что текучесть порошков обычно определяется размером частиц, распределением их по фракциям, а также их формой. [4]. Практически во всех случаях текучесть порошков, определяемая по времени истечения из воронки, падает с уменьшением размера частиц за счет увеличения площади их контакта . Сферические частицы обладают лучшей текучестью, чем, например, игольчатые или пластинчатые.

Размеры частиц влияют не только на текучесть, но и на объёмную плотность, которая легко и точно определяется,   могла бы быть удобным показателем свойств порошков, поскольку является комплексной характеристикой, зависящей от дисперсности порошков, их удельной поверхности, формы частиц и распределения их по размерам [2]. Фармацевтические субстанции являются полидисперсными порошками, обладают сложной формой и, как правило, значительной шероховатостью. С увеличением объёмной плотности улучшается текучесть порошка, однако этого нельзя сказать о самых тонких фракциях, для которых связь между объёмной плотностью и текучестью может нарушаться из-за резкого увеличения сил внутреннего трения. Установлено, что текучесть нерассеянных порошков ниже, чем отдельных фракций. Текучесть порошков, как видно из результатов таблиц, несколько увеличивается с увеличением объёмной плотности.

Прессуемость, в свою очередь, определяется поверхностной энергией порошковых материалов, их пластической деформацией и хрупкостью.

Поскольку форма и размер частиц порошков, а также рельеф и состояние поверхности кристаллов обуславливают перечисленные выше технологические показатели, мы определяли их для всех субстанций.

Эти характеристики очень важны для контроля субстанций, используемых в технологии прямого прессования, особенно в большой дозе, так как   качество таблеток в данном случае будет непосредственно зависеть от технологических параметров таблетной массы, ее сыпучести, прессуемости, уплотняемости. Практически установлено, что, чем меньше концентрация в   таблетной массе компонента, тем мельче должны быть его частицы. Нельзя получить однородную таблетную массу, состоящую из компонентов с резко отличающимися размерами частиц. Известно, что система, состоящая из 2-х мелких порошков, образует более однородные и устойчивые смеси, чем система, в которой частицы одного компонента крупнее другого. Для получения оптимального состава смеси многокомпонентных препаратов желательно соблюдать следующие условия:

- размеры частиц отдельных компонентов должны соответствовать их концентрации;

- плотности веществ отдельных компонентов желательно подбирать близкими между собой;

- форма частиц должна приближаться к шарообразной.

Результаты определения   технологических характеристик субстанций представлены в таблицах 2-7.

Для удобства мы разделили субстанции каждой группы на 2 класса – порошки с размером частиц до 100 мкм и порошки с размером частиц более 100 мкм.

Как видно из таблицы 2, порошки I группы с основным размером частиц более 100 мкм (ранитидина г/хл, феназепам, карбамазепин) обладают вы сокой (8-9 г/с ) сыпучестью, высокой объёмной плотностью до и после уплотнения, но незначительной прессуемостью ( менее 30 Н) и небольшим коэффициентом уплотнения. Феназепам имеет несколько меньшее значение сыпучести ( 8 г/с ), вероятно потому, что содержит   больше мелких фракций и не содержит частицы размером более 250 мкм, которые присутствуют в ранитидине и карбамазепине.

Субстанции этой группы с размером частиц менее 100 мкм (винпоцетин, пироксикам, бисакодил) обладают сыпучестью от 0,8 до 3,3 г/с, благодаря своей округлой форме. Порошок диазолина практически не имеет сыпучести, по-видимому, из-за высокой шероховатости поверхности кристаллов, имеющих фор му равноосных многогранников. Субстанции винпоцетина, диклофенака натрия и пироксикама имеют высокое значение объёмной плотности (от 0,5 до 0,64 г/мл), поскольку характеризуются значительным разбросом своих частиц по размерам, что способствует более плотной упаковке.