Московский эндокринный завод - внедрение GMP: от теории к практике

В прошлом году, в № 11, 2006 мы открыли рубрику «Лидеры фармотрасли» статьей о Мосхимфармпрепаратах им. Семашко, которую написали зам. Генерального директора завода по производству Н.Н.Чадова и зам. генерального директора по качеству О.Н.Лучина. В нашем сегодняшнем выпуске со статьей о внедрении GMP на Московском эндокринном заводе выступает заместитель директора по качеству С.М.Пузакова.

Такие статьи, где опытные производственники, делясь опытом, подводят итоги, рассказывают о сделанном, намечая перспективы на будущее – думается, крайне необходимы сегодня в предверие GMP всем российским фармзаводам. Поэтому вместе с нашим журналом мы рассылаем вопросы техническим специалистам, заместителям директоров по производству и качеству и просим Вас, уважаемые читатели, прислать их в форме ответов в   редакцию нашего журнала.

Просьба ответить на следующие вопросы:

1.          Каковы итоги работы завода за 2006 год?

2.          Каковы темпы роста по сравнению с предыдущим месяцем/годом? Каково финансовое состояние завода?

3.          Что можно сказать о техническом переоснащении завода в 2006 году? Какие участки его получили? Какие были поступления по оборудованию и кто поставщики этого оборудования?

4.          Реконструкция каких участков проходила в соответствии с GMP? И проходила ли вообще? Есть ли участки, которые уже работают в условиях GMP?

5.          Каковы планы завода на следующий год? Будет ли осуществляться план поэтапного внедрения GMP?

6.          Какова кадровая ситуация на заводе? Каких специалистов ему не хватает? Осуществляется ли обучение специалистов-технологов в условиях GMP? И как оно происходит: используются ли для этого внутренние ресурсы или привлекаются сторонние организации?

7.          Создана ли на заводе служба валидации? Как работает отдел обеспечения качества, было ли за последнее время введено что-то новое?

8.          Кто сейчас стоит во главе завода и какова основная стратегия нового руководства?

Первые ответы, которые мы особенно ждем от технического директора Новокузнецкой «Органики» Ф.В.Гусса, главных инженеров Белгородского «Верофарма» - В.В.Цвигуна и Красноярской «Красфармы» Б.М.Миллера мы надеемся опубликовать в ближайших выпусках.

Московский эндокринный завод - внедрение GMP: от теории к практике

С.М.Пузакова, заместитель директора завода по качеству ФГУП «Московский эндокринный завод»

ФГУП «Московский эндокринный завод» был создан в 1943 г . и недавно отметил свое 60-летие. В 1968 г . завод переехал на новую производственную площадку на Новохохловской улице, где находится и поныне. С начала 70-х годов заводом был освоен выпуск большинства основных наименований эндокринных препаратов из животного сырья, а в начале 90-х годов предприятие было полностью переориентировано на выпуск готовых лекарственных средств из активных фармацевтических субстанций.

В настоящее время Московский эндокринный завод стоит в ряду крупных российских производителей лекарств, его доля в общем объеме выпускаемой продукции составляет около 1,2 %. Продукция завода поступает во все регионы Российской Федерации, а также в страны СНГ.

Предприятие производит инъекционные препараты в ампулах, флаконах и шприц-тюбиках, глазные и назальные капли во флаконах и тюбик-капельницах, твердые лекарственные формы (таблетки). В настоящее время в номенклатуре около 80 препаратов, относящихся к различным фармакологическим группам: анальгетики, психотропные препараты, нейролептики, транквилизаторы, снотворные средства, спазмолитики,   антимикробные и противовирусные препараты, эндокринные препараты и др.

Основным потребителем продукции Московского эндокринного завода являются лечебно-профилактические учреждения, их доля составляет 80-90 %. Это обусловлено спецификой деятельности, связанной с оборотом наркотических средств и психотропных веществ. На протяжении многих лет завод обеспечивает готовыми формами наркотических препаратов лечебные учреждения и органы силовых ведомств (Минобороны, МВД, МЧС, ФСБ России).

Финансовое состояние завода стабильно хорошее. К концу 2006 г . суммарная величина активов увеличилась на 2,7 % по сравнению с началом года. Темпы роста выручки от реализации составили в сравнении с аналогичным периодом прошлого года 137 %. Рентабельность реализации (чистая прибыль к выручке) в 2006 г . составила 11,4 %, рентабельность активов – 7,3 %, рентабельность собственных средств – 10,3 %. Основные средства предприятия увеличились   на 79 %. Рост внеоборотных активов с начала года составил 8,1 %. Величина оборотных активов с начала года снизилась при достаточно высоком темпе роста выручки от реализации, что свидетельствует о росте эффективности работы предприятия.

Выпуск товарной продукции в 2006 г . в денежном выражении составил 637,094 млн.руб., что на 13,3 % выше по сравнению с 2005 г . По формам выпуска на 7,5 % увеличился выпуск инъекционных препаратов в мелкоемких ампулах   и составил в 2006 г .   более 66 млн.ампул. Кроме того, в прошедшем году освоен выпуск инъекционных растворов в ампулах вместимостью 5 мл. Выпуск сублимационных препаратов во флаконах увеличился в 3 раза. В 2007 г . планируется   выпустить 110 млн. ампул, 25 млн. шприц-тюбиков, 5 млн. флаконов с лекарственными препаратами.

В настоящее время на Московском эндокринном заводе проводится комплексная работа по внедрению в производственную практику правил надлежащей организации производства (GMP), которые с 01.01.2005 г. регламентируются в Российской Федерации национальным стандартом ГОСТ Р 52249-2004 “Правила производства и контроля качества лекарственных средств” (ранее действовал отраслевой стандарт ОСТ 42-510-98). Внедрение осуществляется в соответствии с приказом Минздрава и Минэкономики РФ от 03.12.99 г.   № 432/512 и письмом Минэкономики № АС-216/26-188.

В марте 2001 г . была проведена первая самоинспекция предприятия, по результатам которой были подготовлены Отчет и Программа внедрения GMP на Московском эндокринном заводе. Отчет о проведении самоинспекции и Программа внедрения GMP были направлены для согласования в Департамент развития и реструктуризации биотехнологической и медицинской промышленности Минпромнауки РФ. Отчеты о поэтапном выполнении Программы представлялись   каждое полугодие в установленном порядке вплоть до начала января 2005 г ., когда был составлен Сводный заключительный отчет о полном выполнении Программы.

В соответствии с Программой внедрения в апреле 2001 г . на предприятии была сформирована группа внедрения GMP, позднее переименованная в отдел обеспечения качества, который занимается созданием и совершенствованием системы менеджмента качества предприятия на основе требований ГОСТ Р ИСО 9001-2001 и ГОСТ Р 52249-2004. В рамках системы менеджмента качества осуществляются различные мероприятия, гарантирующие стабильный выпуск продукции надлежащего качества.

Всю большую работу по внедрению GMP   было решено начать с обучения персонала, ведь тогда далеко не все знали, что такое GMP и зачем оно нужно. Пригласили опытных преподавателей фирмы «Фармаплан» (Германия), сформировали группу из 20 ключевых специалистов завода. Занятия проходили с отрывом от производства, по 3-4 дня в месяц, с сентября 2001 г . по май 2002 г ., по специально разработанной программе по правилам организации производства в соответствии с GMP. По окончании курса обучавшиеся получили статус преподавателей и провели обучение правилам GMP сотрудников своего подразделения. Таким образом, обучением был охвачен весь персонал предприятия. С тех пор на постоянной основе проводится профессиональное обучение рядового персонала и периодическое повышение квалификации специалистов цехов и подразделений. Система обучения, включающая периодический инструктаж, постоянно совершенствуется с целью предупреждения   ошибок персонала.

Параллельно с обучением персонала начали создавать по новым правилам систему документации.   Разработка требуемой внутренней документации завода в основном была завершена в 2005 г . Кроме фармакопейных статей, технологических регламентов и технологических инструкций, инструкций по охране труда, которые всегда существовали на предприятии, были созданы такие документы, как

-   Политика в области качества, Руководство по качеству – документ, который описывает систему менеджмента качества предприятия в соответствии с требованиями ГОСТ Р ИСО 9001-2001;

- Информация о предприятии (мастер-файл) – документ,   который ежегодно актуализируется и представляется по требованию в контролирующие органы;

- положения об отделах и структурных подразделениях, должностные инструкции;  

- спецификации на сырье/материалы,   полупродукты,   готовые продукты;

- спецификации на персонал, производственные помещения, оборудование;

- программы первичного и периодического обучения рабочих и инженерно-технических работников;

- стандартные операционные процедуры по проведению обучения персонала, по проведению самоинспекции, квалификации оборудования и валидации производственных процессов, по системе документации, по системе производства, по системе контроля качества, по системе технического обслуживания и ремонта оборудования, инженерно-технических систем и зданий, по системе метрологического обеспечения производства, по системе организации снабжения, организации реализации готовой продукции и организации складского хозяйства, по разработке, стандартизации, регистрации и внедрению препаратов, по контрактному производству, по претензионной работе, по отзыву и возврату продукции с рынка и другие. Всего разработано более 800 стандартных операционных процедур;

- в 2006 г . специалистами предприятия была создана система компьютерного учета запасов сырья/материалов, выпуска полупродуктов и готовой продукции.

Кроме того, создана и постоянно совершенствуется система документирования процесса производства, которая заключается в формировании пакета документов, отражающих проведение всех производственных и контрольных операций при выпуске каждой серии готовой продукции (так называемое Досье на серию).

Начиная с ноября 2001 г . ежемесячно проводятся совещания по вопросам системы менеджмента качества, на которых обсуждаются результаты работы по улучшению качества препаратов, результаты самоинспекций цехов и отделов, результаты квалификации и валидации, результаты проверок условий хранения сырья, материалов и готовой продукции на складах предприятия, результаты анализа поступивших претензий от потребителей, результаты работы с поставщиками по улучшению качества сырья и материалов, результаты аудитов поставщиков, проблемы скрытого брака упаковочных материалов, проблемы сертификации готовой продукции и другие вопросы по обеспечению качества.

В 2002- 2003 г .г. проводились работы по организации маркировки оборудования, помещений, технологических процессов, сырья, материалов, полупродуктов и готовых продуктов в соответствии с требованиями GMP: продумана система маркировки для цехов и складских зон, разработаны макеты цветных и черно-белых этикеток, заказаны тиражи этикеток, этикетки опробованы и успешно применяются в повседневной практике.

В 2002- 2004 г .г. проводились работы по технологической одежде для персонала, работающего в чистых помещениях: разработаны фасоны для разных классов чистоты, подобраны ткани, определены фирмы-поставщики, заказаны и опробованы опытные образцы, проведена опытная носка комплектов в разных цехах с положительным результатом   (одежда обладает минимальным ворсоотделением и выдерживает 50 циклов стирка/стерилизация, что требуется по GMP).

В 2003 г . комиссией Минздрава была повторно проведена аттестация отдела контроля качества на техническую компетентность. Параллельно эта же комиссия проверила организацию производства и контроля качества продукции, выпускаемой на заводе. По результатам аттестации и проверки получено Заключение Минздрава РФ о соответствии организации производства лекарственных средств требованиям Федерального закона № 86-ФЗ «О лекарственных средствах».

В 2003 г . начато проведение следующих очень важных с позиции GMP мероприятий:   самоинспекция цехов и отделов, валидация аналитических методик, квалификация оборудования и валидация технологических процессов, контроль изменений, аудиты поставщиков сырья и материалов. Все эти работы проводятся теперь на постоянной основе под руководством отдела обеспечения качества.

Самоинспекция проводится по графику, который составляется таким образом, чтобы проверить каждое подразделение один раз в год. Всего таких подразделений 16 – это производственные цеха и основные отделы, работа которых тесным образом связана с производством, техническим обслуживанием, контролем качества, закупками, хранением, реализацией готовой продукции. Самоинспекция позволяет своевременно выявить какие-то недостатки, несоответствия в организации работы подразделений, с тем чтобы принять корректирующие или превентивные меры. С этой же целью периодически проводятся проверки   соблюдения технологических или иных стандартных операционных процедур в производстве лекарственных средств, а также расследования причин выявленных несоответствий. Кроме того, в 2005 г . специалисты завода начали проводить проверку организации производства на предприятиях, которые являются исполнителями   по контрактам на выполнение работ по фасовке/упаковке продукции завода.

Работы по валидации начались с разработки стандартных операционных процедур. Всего было создано 12 таких документов, которые охватывают все аспекты этой большой и ответственной работы. Затем приступили к разработке валидационного мастер-плана и протоколов квалификации монтажа, функционирования и эксплуатации оборудования и систем производства твердых лекарственных форм (таблеток). Параллельно   начали проводить многочисленные проверки и испытания в рамках квалификации, валидацию технологических процессов и процесса очистки оборудования. Всего на валидацию этого цеха было потрачено больше года, т.к.   производство не останавливалось. За это время все участники – а это сотрудники цеха, отдела обеспечения качества, отдела контроля качества, центральной заводской лаборатории, службы главного метролога – получили отличную практику проведения подобных работ и таким образом подготовились к валидации более сложного стерильного производства, которая проводится в настоящее время.

В 2001 г .- 2006 г . были запланированы и выполнены следующие работы по модернизации предприятия:

-         проведены работы по реконструкции фасадов производственного корпуса и благоустройству территории завода;

-         введены в эксплуатацию санитарно-бытовые помещения и гардеробы хранения верхней одежды для персонала основных производств и вспомогательных служб завода;

-         проведена частичная реконструкция существующего с 1997 г . цеха для производства инъекционных препаратов в ампулах и флаконах с организацией участка упаковки готовой продукции;

-         проведено расширение цеха для производства твердых лекарственных форм, созданного в 2000 г .;

-         завершено строительство и введен в действие цех для производства инъекционных лекарственных средств в ампулах мощностью 72 млн. ампул в год. Цех спроектирован, построен и оснащен всем необходимым оборудованием в соответствии с требованиями GMP;

-         начата работа по проектированию нового цеха для производства лекарственных средств в пластиковой упаковке по технологии «боттл-пак» мощностью 56 млн. изделий в год, готовится площадка под строительство. Ввод в действие нового цеха планируется осуществить в 4 квартале 2007 г .;

-         введен в эксплуатацию модульный склад хранения готовой продукции общей площадью 450 м 2 . Позднее он оснащен установкой кондиционирования воздуха для создания «прохладных» условий хранения продукции при температуре от 12 до 15 °С;

-         смонтированы и введены в эксплуатацию две холодильные камеры для хранения термолабильных готовых лекарственных препаратов при температуре от 0 до 5 °С;

-         проведены частичная реконструкция и ремонт существующих складов готовой продукции и складов хранения сырья и материалов;

-         произведена частичная замена морально и физически устаревшего оборудования холодильно-компрессорного участка;

-         приобретены и запущены в эксплуатацию воздушные компрессоры и оборудование очистки сжатого воздуха до класса чистоты 1.2.1. по стандарту ISO 8573.1;

-         разработан проект строительства модульной газовой котельной и газопровода с целью получения пара высокого качества;

-         закуплено дополнительное контрольно-измерительное оборудование для лабораторий ОКК, ЦЗЛ и складского хозяйства;

-         организованы чистые помещения для проведения контрольных анализов в лабораториях ОКК и ЦЗЛ.

В 2007-2009 годах планируется построить трансформаторную подстанцию, котельную и новые складские помещения для хранения готовой продукции по стандартам GMP.

После окончания строительства и запуска нового цеха, который заменит старый цех по производству препаратов в шприц-тюбиках и тюбик-капельницах, работающий с 1968 г .,   завод будет полностью оснащен современным высокопроизводительным оборудованием лучших зарубежных фирм, чистыми и контролируемыми производственными зонами, системами подготовки чистых сред. А это – всё то, что является основой GMP. На этой основе возводится «здание» под названием система обеспечения качества. А всё вместе представляет собой систему менеджмента качества, основными элементами которой являются:

-         эффективное управление заводом, осуществляемое на высоком профессиональном уровне;

-         квалифицированный труд персонала, прошедшего обучение, ответственность каждого сотрудника за качественное выполнение своей работы;

-         организация и проведение на должном уровне научно-исследовательских работ, доклинических исследований с соблюдением правил GLP, клинических исследований с соблюдением правил GCP, стандартизации, регистрации и внедрения новых лекарственных препаратов;

-         надлежащая организация производства, обеспечения и контроля качества лекарственных средств в соответствии с требованиями GMP;

-         оптимальное материальное, техническое и метрологическое обеспечение производства;

-         хранение сырья и готовой продукции согласно требованиям GSP и оптовая реализация в соответствии с требованиями GDP;

-         продуманная система документации, документооборота и компьютерного учета.

На каждом этапе разработки, производства, контроля качества и реализации  лекарств мы принимаем специфические для этого этапа меры по предупреждению ошибок и отклонений в работе, которые могут отрицательно повлиять на качество. А качество продукции – это главное условие успешной реализации, основа получения прибыли, укрепления экономического состояния, модернизации предприятия и в конечном итоге – улучшения благосостояния каждого работника.

В апреле 2006 г . специалисты Росздравнадзора провели плановую проверку соблюдения лицензионных требований и условий на Московском эндокринном заводе. В результате проверки отмечен высокий уровень организации производства и системы менеджмента качества в целом,   критических недостатков не выявлено.

Таким образом, в период с марта 2001 г . по настоящее время в целом выполнена огромная работа по внедрению GMP на Московском эндокринном заводе. Фактически предприятие готово к проведению сертификации системы качества на соответствие   требованиям стандартов ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» и ГОСТ Р ИСО 9001-2001 «Системы менеджмента качества. Требования».