Надежная и быстрая сублимационная сушка

В последнее время стремительно развивается производство новых высокоэффективных медикаментов на белковой основе. Появляются новые инновационные лекарственные средства, и в то же время появляются совершенно новые требования к технологическому процессу. Основными тенденциями являются повышение концентрации активных веществ в лекарственных препаратах, а также повышение требований к точности дозировок. Кроме того, очень важным параметром является усвояемость препарата. Белки представляют собой комплексные структуры, которые могут изменяться при физическом или химическом воздействии, например, при денатурации, агрегации, окислении и гидролизе. Для того чтобы этого избежать, в асептическом производстве успешно используется лиофилизация (сублимационная сушка). Сублимационная сушка представляет собой щадящий метод сушки чувствительных материалов. При сублимационной сушке используется процесс сублимации, т.е. прямого перехода из твердого в газообразное состояние.

Разработанная фирмой CHRIST конструкция установки открывает новые возможности - конденсатор располагается здесь прямо под сушильной камерой. При этом отверстие, через которое происходит сообщение между камерой и конденсатором увеличено, в него установлена прямоугольная запорная пластина с электрогидравлическим приводом. Таким образом, создаются идеальные условия для потока водяного пара. Только в том случае, если во время сушки имеются достаточные сечения, чтобы справляться с огромными количествами пара, не будет появляться слишком высокая разность давления между сушильной камерой и камерой конденсатора, особенно в начале процесса. Таким образом, производительность и экономичность установки заметно увеличивается. С помощью такой конструкции установки можно высушивать также особо чувствительные материалы при температуре, близкой к точке плавления (эвтектическая точка), и при этом сокращается время сушки.

Возможно также альтернативное размещение конденсатора сбоку или сзади камеры с продуктом. В этом случае между камерой и конденсатором помещается такая же прямоугольная запорная пластина с электрогидравлическим приводом, для увеличения сечения потока.

Благодаря компактной конструкции, за счет интеграции камеры и конденсатора, для таких установок требуется гораздо меньше места. Установки, стерилизуемые паром, поставляются, в основном, в исполнении, встраиваемом в стену. Установки без стерилизации паром могут по выбору поставляться в виде шкафа с обшивкой или в исполнении, встраиваемом в стену.

Данная конструкция запатентована фирмой CHRIST. Как итог, выделим ее основные преимущества:

u простота контроля и легкий доступ к конденсатору через дверь камеры

u большое поперечное сечение между камерой сушки и камерой ледового конденсатора, беспрепятственная подача водяного пара к конденсатору

u короткий путь для водяного пара, благодаря этому высокий коэффициент полезного действия и экономичная работа установки

u практически нет перепада давления между камерой конденсатора и камерой для сушки, поэтому можно также сушить чувствительные и трудные для обработки вещества с низкой точкой затвердевания

u нет никаких препятствий для чистки камеры сушки и камеры ледового конденсатора

u минимальное количество уплотнений, что важно в плане технического обслуживания

u нет проблем при валидации

Система управления

Блок управления установкой LSC (Lyo Screen Control) разработан фирмой Martin Christ специально для пилотных и промышленных установок. Благодаря многолетнему опыту изготовления установок разных размеров, эту систему удалось создать максимально удобной для оператора, при неукоснительном соблюдении всех нормативных требований.

Для сушилок, стерилизуемых паром, и для установок особого исполнения используются промышленные системы управления Siemens, соответствующие последнему уровню техники, в сочетании с предварительно провалидированным программным обеспечением LPC (SCADA). Комплексные требования к управлению и регулированию процесса сублимационной сушки, а также многочисленные функции безопасности, реализованы здесь в соответствии со стандартными решениями компании CHRIST, но их можно адаптировать к особым требованиям, предъявляемым заказчиком. Эта концепция управления позволяет реализовывать многие функции, например:

u Программное обеспечение SCADA LPC (Lyophilization Process Control) с сенсорным экраном

u Режим работы по выбору: ручной, автоматический или с программируемым управлением

u Универсальный интерфейс (например, RS-232 / RS-485) для обмена данными с компьютерными системами, например, с разработанной CHRIST системой управления процессом LPC для контроля работы до 16 сублимационных установок

u Индикация и предварительная установка максимально допустимой разницы температур при замораживании и сушке (сравнение заданного/ фактического значения поверхности полок и продукта) для максимально возможной воспроизводимости результатов сушки

u Регулирование вакуума с помощью редукционного клапана, опционально с впрыскиванием воздуха или азота для увеличения производительности сушки

u Регулирование температуры поверхности полок в зависимости от процесса и продукта, с управлением подогрева полок, в зависимости от давления, чтобы исключить частичное оттаивание материала

u Функция экспорта данных в несколько общеупотребительных форматов, а также функция поддержки дистанционного обслуживания/диагностики

u Возможность подключения датчика LYOCONTROL LC-1 для определения точки замораживания сублимируемого продукта и онлайнового контроля состояния фазы продукта (в форме льда или в процессе таяния)

u Модуль для создания и сохранения рецептуры и для управления всеми этапами процесса сублимационной сушки

u Автоматическая продувка, укупорка и хранение флаконов

u Автоматическое определение и сообщение об окончании сушки путем измерения повышения давления

u Прямой пересчет и индикация заданного и фактического значения температуры (°K) при давлении (мбар) и наоборот, в соответствии с кривой давления пара надо льдом

u Система сообщения о нарушениях с возможностью подключения к центральному пульту контроля и системам управления

u Полностью автоматизированный процесс стерилизации паром, а также проверки целостности фильтра с индикацией фаз процесса

u Различные возможности конфигурации в зависимости от технологического процесса и подбор оборудования, обеспечивающего экономию электроэнергии, встроенная индикация интервалов между обслуживанием.

Качественные продукты требуют обработки
в квалифицированных установках и хорошего мониторинга технологического процесса

Даже в случае небольших партий загрузки, ввиду высокой стоимости продукта, к сублимационным сушилкам все чаще предъявляются такие требования, как предоставление валидационной документации (документация по установочной/операционной квалификации) и предоставление инструментов для мониторинга, обеспечивающего безупречное качество продукта, находящегося в сушилке. Для этого используется не только широко распространенное измерение температуры продукта и динамики давления („Тест на повышения давления“), но и измерение электрического сопротивления („Lyo-Сontrol / Лио-контроль“) и уменьшения веса пробы („Ячейка взвешивания“) во время технологического процесса.

Измерительное устройство Lyocontrol позволяет определить диапазон замораживания высушиваемого продукта. Измеренные значения температуры продукта и электрического сопротивления служат для определения параметров процесса, обеспечивающих надежный режим работы, и дают информацию о поведении продукта во время процесса замораживания и сушки. Возможно использование результатов измерения в автоматическом управлении процессом путем поддержания нужной температуры на полках.

Используемая в разработке процесса ячейка взвешивания работает в экстремальных температурных условиях и в вакууме и остается в установке в течение всего процесса сушки. Проба располагается рядом с другими флаконами на полках, обеспечивая тем самым репрезентативные результаты. Благодаря практически непрерывному взвешиванию дается возможность определять скорость сушки во время любой фазы процесса в разных температурных условиях. Окончание сушки можно легко и быстро определить по уменьшению веса.

Еще одна инновация – использование беспроводного измерения температуры продукта: классические проводные измерительные датчики часто являются причиной возникновения проблем при обслуживании (так называемый «пучок из кабелей»). Нередко при размещении датчиков падают флаконы с пробами, и продукт загрязняет сушилку. У промышленных установок с автоматическими системами загрузки и выгрузки размещение обычных температурных датчиков практически не представляется возможным, особенно при наличии двери с прорезями (Pizza door) и изоляторов. В этом случае циклы сушки проходят зачастую без измерения температуры продукта, и процесс управляется только на основе данных, полученных при валидации. Беспроводные, независимые от энергии датчики размещаются вручную или автоматически при розливе продукта во флаконы или чаши и передают в онлайновом режиме (!) сообщения о соответствующей температуре продукта в течение всего процесса лиофилизации.

Таким образом, в этих установках гарантируется оптимальная защита продукта. Благодаря использованию предохранительных функций управления установкой предотвращаются недопустимые структурные изменения, например, изменение структуры вещества или таяние с последующей возможной перекрестной контаминацией.

Загрузка и выгрузка

В сфере асептического производства зачастую требуется автоматическая загрузка и выгрузка флаконов в сушилку, чтобы исключить риск контаминации от персонала.

Наряду с классическими технологиями – применением транспортеров и транспортных тележек – используются роботы. Эта технология пришла из автомобильной промышленности, надежно зарекомендовала себя в изготовлении полупроводников и имеет целый ряд преимуществ:

u Возможность использования в чистом помещении.

u Требуются сравнительно меньшие затраты.

u Возможность гибкого использования роботов, их можно легко приспособить к изменившимся условиям процесса

u Даже старые установки, не имеющие щелевой двери (Pizza door) можно дооснастить загрузочным роботом.

Фирма CHRIST совместно с заказчиком разрабатывает технологию, соответствующую каждому отдельному случаю применения, и затем надежно и в установленные сроки внедряет эту технологию. Фирма работает в кооперации с компаниями, поставляющими загрузочное устройство. Это могут быть разные виды загрузочных устройств, и, соответственно, разные компании. Таким образом, заказчику предоставляется комплексное решение «из одних рук».

Нормативная документация

При создании фармацевтического оборудования приходится принимать во внимание множество нормативных требований. Особенно важны рекомендации ISPE, GMP и GAMP, нормы EN/ISO 13408 и EN/ISO 14644, ведомственные предписания, например, FDA Aseptic Guide (Руководство по асептическому производству FDA) или соответствующий документ EMEA, руководящий документ EG-GMP для производства стерильных лекарственных препаратов. Чтобы иметь возможность предоставить компетентную кон сультацию потенциальному заказчику, а также конструктивно использовать полученные знания о применяемых технологиях, сотрудники фирмы «Мартин Крист сублимационные установки ГмбХ» участвуют в работе различных национальных и международных комиссий, например, в национальном комитете по ISO/TC 198/WG9 и в немецкой рабочей группе ISPE PAT (анализ и контроль процесса). Это дает возможность держать руку на пульсе и участвовать в формировании новейших разработок в области лиофилизации.

Для разработки процесса обработки новых или оптимизируемых лиофилизаторов имеется специальная лаборатория.

В июне 2008 г на Курской биофабрике введен в эксплуатацию лиофилизатор EPSILON 2-65 DS фирмы MARTIN CHRIST. Общая площадь полок составляет 4 м 2 , емкость конденсатора 65 кг . Лиофилизатор предназначен для стерильного производства и оснащен системой паровой стерилизации. Продолжительность работы на сегодняшний день составляет 400 часов. К достоинствам данной установки можно отнести качественную европейскую сборку, соответствие стандарту GMP, наличие необходимого оснащения и многофункциональность (размораживание паром, мойка, стерилизация, управление дренажом, укупорка и длительное хранение продукции). Двухъярусная компоновка агрегатов удобна для визуального контроля. Обширные возможности и функции меню, секционное программирование параметров режимов высушивания делают сублиматор EPSILON универсальным и удобным аппаратом для решения требуемых задач по лиофильному высушиванию.

Возможность изменять количество полок в камере и расстояние между ними позволяет использовать многие форматы стеклопосуды при высушивании.

Вертикальная двухкамерная конструкция с гофрированной защитой из нержавеющей стали гидроцилиндра подъёма и опускания полок делает сублиматор надежным в эксплуатации (отсутствие утечек вакуума и защита продукта от движущихся механических частей цилиндра, удобство мойки и стерилизации).

Научно-производственное предприятие «АВИВАК» является ведущим в России производителем ветеринарных препаратов для промышленного птицеводства. Производственные мощности предприятия отвечают требованиям GMP и обеспечивают производство биопрепаратов в соответствии с современными требованиями. В настоящее время НПП «АВИВАК» выпускает более 50 наименований продукции, в том числе 11 лиофилизированных живых вакцин.

При осуществлении программы модернизации производства и после анализа представленных на рынке образцов сублиматоров, в 2006 году было принято решение о приобретении бывшей в употреблении лиофильной сушки марки Epsilon 45,производства фирмы CHRIST, Германия. После 2-летней безотказной эксплуатации, предприятием был заключен контракт на поставку более мощной модели Epsilon 2-65D, адаптированной к требованиям заказчика,которая успешно эксплуатируется с июня 2008 г . В настоящее время уже принят на заводе в Германии и готовится к отправке еще один сублиматор, указанной модели.

Решающими факторами при выборе фирмы CHRIST в качестве поставщика указанного оборудования были: состоявшаяся деловая репутация как надежного партнера; наличие сервисной службы в России – компания ОРБИТАЛ; компактность и приемлемая масса (что является важными факторами при инсталляции в существующие помещения); низкое энергопотребление; адаптация по требованиям заказчика; соответствие технических возможностей применяемым режимам лиофилизации; привлекательность приобретения по соотношению параметров цена-качество.

На выставке АХЕМА-2009 главный редактор журнала М .Кушнарева побеседовала с Ю.Гребе и с С.Мовсесовым, исполнительным директором компании ОРБИТАЛ, которая является представителем CHRIST в России.

М.К.

Ю.Г. - Компания CHRIST является одним из ведущих мировых производителей оборудования для сублимационной сушки. Компания имеет опыт работы свыше 50 лет и предлагает полный спектр лабораторных, пилотных и промышленных установок для любых задач.

Важно то, что наше оборудование отвечает требованиям всех международных стандартов – FDA, GMP, GAMP, в том числе все установки соответствуют требованиям CFR 21, часть 11 – для наших клиентов это не является дополнительной опцией. Конечно, предлагаются такие функции, как CIP, SIP и современные системы управления.

Чтобы сохранить наше положение на международном рынке, на нашем предприятии мы внедрили систему управления качеством, гарантирующую оптимальное ведение процесса, что подтверждается сертификатом соответствия DIN ISO 9001.

В области лиофилизации мы занимаем ведущее положение на рынке Германии, и в то же время 2/3 нашей продукции активно продается на мировом рынке. Все наши заказчики полностью удовлетворены качеством наших систем для сублимационной сушки. В список заказчиков входят такие крупные международные фармацевтические компании, как Boehringer, CSL, GlaxoSmithKline, Pfizer, Schering-Plough.

Российский рынок является одним из наших стратегически важных рынков. Совместно с нашим российским партнером, компанией «Орбитал»/БВТ мы создали в России профессиональную организацию для послепродажного сопровождения клиентов, полностью отвечающую возрастающим требованиям активно развивающейся фармацевтической индустрии.

М.К. – Сергей, Орбитал – это новая компания?

С.М. - Нет. ОРБИТАЛ образовался в результате разделения компании БВТ-сервис. С 2008 года мы разделились на две компании: ООО БВТ- дочернее предприятие группы BWT, которая поставляет оборудование водоподготовки BWT и CHRIST и компания ОРБИТАЛ, которая выполняет монтаж инженерных систем для чистых помещений, и также является партнером нескольких европейских поставщиков фармацевтического оборудования, в том числе компании MARTIN CHRIST. Наша команда специалистов не изменилась – мы работаем в том же составе. Наша миссия – обеспечить рынок качественным оборудованием и качественными услугами. Наш сегмент рынка - это предприятия, для которых GMP это не просто слова. Мы не только продаем оборудование – мы решаем проблемы в комплексе, так как понимаем, что качество послепродажного обслуживания является важнейшим критерием в выборе поставщика. Имея большой опыт поставок оборудования из Европы, мы способны предлагать различные условия контракта и выгодные цены.