Функциональные свойства лактозы для сухой грануляции

Грануляция – это широко распространенный в фармацевтическом производстве процесс, который используется для улучшения свойств фармацевтических порошков. С одной стороны, уменьшаются пылеобразование и расслоение порошка, с другой стороны, улучшаются текучесть и прессуемость смеси вспомогательного и активного веществ. В идеале каждая гранула должна содержать все компоненты смеси в нужной пропорции, и скорость потока порошка должна быть оптимальной для процесса наполнения. Для таблетирования гранулы должны обладать оптимальными свойствами   прессуемости.

Такие технологии, как влажная грануляция и сухая грануляция или агрегирование, используются для производства гранул. В процессе влажной грануляции наполнители (напр., лактоза, целлюлоза), связующие (напр., повидоны, крахмал) и растворители используются для связывания частиц порошка. Свойства вспомогательных веществ и условия процесса влажной грануляции являются определяющими параметрами физических свойств получаемых гранул. Помолотая a -лактоза моногидрат, например   Lactochem fine powder (200 меш), рекомендуется для использования в процессе влажной грануляции. Частицы мелко помолотой лактозы хорошо смешиваются с мелкими частицами лекарства и ведут себя пластично, позволяя получать твердые таблетки.

В процессе сухой грануляции или агрегирования не используются растворители, и первичные частицы порошка соединяются в результате сильного сжатия. Таким образом, сухая грануляция может использоваться для смесей, чувствительных к влаге или плохо сжимающихся после влажной грануляции. Одним из видов сухой грануляции является уплотнение барабанным прессом. На Рис.1 представлена схема этого процесса. В прессе порошок пропускается между двумя барабанами, и в результате получается пласт. Этот пласт затем размалывается в мельнице для получения гранулированного материала. В барабанном прессе сила сжатия, скорость подающих шнеков, скорость вращения барабанов и размер ситовой сетки мельницы могут регулироваться для получения гранул   с различными свойствами [1,2]. Подающаяся в пресс смесь порошка должна обладать хорошей текучестью для обеспечения попадания оптимального количества   между барабанами. Скорость потока порошка не должна быть очень быстрой, т.к. при слишком хорошей текучести порошок не будет прессоваться, проскальзывая между барабанами. Ручной гидравлический пресс или предпрессовывающая машина могут использоваться для прогнозирования свойств прессования смеси порошка [3].

Лактоза в барабанном прессе

Самые распространенные наполнители и связующие вспомогательные вещества, использующиеся для сухой грануляции, – это лактоза, микрокристаллическая целлюлоза и двухосновный фосфат кальция. Кроме наполнителя-связующего может быть добавлен лубрикант, например стеарат магния, для уменьшения прилипания к барабанам. Лактоза очень давно используется в фармацевтических рецептурах. Это объясняется высокой стабильностью, низкой гигроскопичностью, относительно малой ценой и разнообразными функциональными свойствами этого вспомогательного вещества (носитель, наполнитель и связующее). В фармацевтических рецептурах широко используются различные типы лактозы:
a -лактоза моногидрат ( Lactochem), лактоза, высушенная распылением ( Lactopress spray-dried), и
b -лактоза безводная ( Lactopress anhydrous). Эти различные виды лактозы ведут себя по-разному в процессе прессования.

Барабанный пресс и таблеточный пресс сжимают подающийся в них материал. К обоим видам прессования может применяться одна теория уплотнения. Механизмы сжатия, изучавшиеся для применения вспомогательных веществ при таблетировании, объясняют, как происходит процесс прессования при сухой грануляции.

Лактоза   –   более хрупкое вещество, а МКЦ ведет себя пластичнее при сжимании [4]. Частицы лактозы менее 45 микрон пластичнее более крупных частиц [5]. Мелкие частицы лактозы, высушенной распылением, склеиваются с аморфной лактозой и образуют твердые брикеты. На графике №1 представлена твердость лактозы моногидрат Lactochem crystals (80 меш) и лактозы, высушенной распылением ( Lactopress   spray-dried 250). Как можно видеть, сжимаемость у Lactopress   spray-dried 250 намного выше, чем у Lactochem crystals.

Лактоза безводная также имеет хорошие свойства сжимаемости, и в сочетании с низким содержанием влаги является прекрасным вспомогательным веществом для использования в процессе сухой грануляции. Из высушенной распылением, безводной и помолотой лактозы получаются более твердые брикеты, чем из просеянной лактозы [5].

Просеянная a -лактоза моногидрат, лактоза, высушенная распылением, и лактоза безводная обладают хорошими свойствами текучести, в то время как помолотая лактоза моногидрат не характеризуется хорошей сыпучестью.

Увеличение силы сжатия приведет к получению продукта, содержащего меньшее количество мелких частиц. Тем не менее, если брикеты слишком твердые, количество мелких частиц возрастет, т.к. возникает необходимость интенсификации процесса измельчения. На Рис.2a и Рис. 2b показана лактоза Lactochem fine powder (200 меш) до и после обработки в барабанном прессе. Рисунки очень ясно демонстрируют, что размер частиц после обработки увеличивается. В результате улучшается текучесть порошка.

Было изучено влияние распределения частиц по размеру исходного порошка на размер получаемых после компрессии гранул. В результате обнаружено, что   размер частиц исходного материала не влияет на размер полученных гранул [1,6,7].

Правильное вспомогательное вещество можно подобрать, зная свойства сжимаемости и концентрацию активного компонента. Смешивая лактозу и МКЦ можно влиять на свойства текучести и сжимаемости.

Использование гранул, полученных в результате сухой грануляции, в производстве таблеток

Брикеты, полученные в результате обработки порошка лактозы в барабанном прессе, могут использоваться для заполнения саше и капсул или как основа для производства таблеток. Для этого полученные гранулы могут быть смешаны с лубрикантом или/и дезинтегрантом. Обработка порошка в   барабанном прессе улучшает гомогенность и текучесть порошковой смеси, что необходимо для процесса таблетирования.

Таблетки, произведенные из продуктов, полученных сухой грануляцией, обладают меньшей твердостью по сравнению с первоначальной твердостью после первого прессования [2]. Такое уменьшение твердости исходного вспомогательного вещества и впоследствии полученных гранул более выражено для микрокристаллической целлюлозы и лактозы, высушенной распылением, и меньше проявляется у лактозы безводной [8]. Такая хорошая обрабатываемость лактозы безводной делает ее наиболее пригодной для обработки в барабанном прессе с целью дальнейшего таблетирования.

Заключение

Для сухой грануляции подходят различные сорта лактозы. Эти сорта характеризуются разными свойствами текучести, прессуемости и переработки. Для правильного выбора наиболее подходящего сорта лактозы необходимо хорошо знать свойства активного компонента и понимать процесс прессования. Помолотую a -лактозу моногидрат, лактозу, высушенную распылением, и лактозу безводную можно использовать для заполнения капсул и саше. Лактоза безводная лучше перерабатывается и поэтому рекомендуется к использованию в барабанном прессе для последующего производства таблеток.

Литература

1.     S. Inghelbrecht, et.al.; The roller compaction of different types of lactose. Int. J. of Pharm. 166 (1998) 135-144.

2.     P. Kleinebudde, Roll compaction/dry granulation: Pharmaceutical applications. European J. of Pharm. and Biopharm 58 (2004) 317-326.

3.     G.W. Gereg, M.L. Cappola, Roller compaction feasibility for new drug candidates. laboratory to production scale, Pharm. Technol. 26 (2002) 14 -23

4.     Bolhuis, G.K. et.al. Excipients for direct compaction—an update. Pharm. Dev. Technology, 2006, (11), 1,   111-124.

5.     A.H. Boer, de et.al. Studies on tabletting properties of lactose. Part III. The consolidation behavior of fractions of crystalline lactose monohydrate. Pharm. Weekblad, Scientific edition 8, 145-150 (1986)

6.     D. Stauch-Steffens et.al. Suitability of different excipients for roller compaction by using a pneumohydraulic single-punch press as a model roller-compactor, AAPS, 2007.

7.     K. Riepma, et.al. The effect of dry granulation on the consolidation and compaction of crystalline lactose. In. J. of Pharm, 97 (1993) 29 – 38.

8.     Hein et. Al. Evaluation of various lactose types and MCC for roller compaction, poster presented at the 2007 AAPS annual meeting, San Diego.